Niestabilność genomu przejawia się zwiększoną częstością mutacji. Jest charakterystyczna dla większości ludzkich nowotworów, ale także dla innych chorób. W niektórych wypadkach niestabilność daje się zaobserwować na poziomie całych chromosomów. Niestabilność chromosomowa (ang. chromosomal instability – CIN) charakteryzuje się zwiększoną częstością pozyskiwania lub utraty całego chromosomu bądź jego fragmentu. Inny rodzaj niestabilności można zaobserwować jako zwiększoną częstość mutacji na poziomie nukleotydowym, przede wszystkim w obrębie powtarzających się sekwencji mikrosatelitarnego DNA (ang. microsatellite instability – MIN). Destabilizacja genomu może powstawać z różnych powodów. Jedną z przyczyn niestabilności chromosomowej jest skrócenie długości telomerów poniżej wartości krytycznej. Skracanie długości telomerów zachodzi w trakcie starzenia się komórek somatycznych. Po dojściu do krytycznej długości telomerów większość komórek umiera. Chromosomy tych, którym udało się przejść przez punkt krytyczny, są pozbawione zabezpieczeń odróżniających je od dwuniciowych pęknięć w cząsteczce DNA. Efektem jest pojawianie się fuzji między telomerami i drastyczna destabilizacja genomu.